Choroba marchiafava-mikeli (napadowa nocna hemoglobinuria): przyczyny, objawy, diagnoza i leczenie

Choroba Struebinga-Markiafava lub choroba Markiafava-Mickela jest rzadkim, zagrażającym życiu zaburzeniem hematologicznym charakteryzującym się zakrzepicą żylną i tętniczą, hemolizą wewnątrznaczyniową i ogólnoustrojowym uszkodzeniem narządów wewnętrznych. Objawy kliniczne są dość zróżnicowane. Wspólne objawy to kręcenie się w lędźwiach, ból brzucha, osłabienie, ciemny mocz. Cytometria przepływowa (niska ekspresja białek związanych z GPI na komórkach krwi) jest główną metodą diagnostyczną napadowej nocnej hemoglobinurii. Przeciwciała monoklonalne są stosowane jako główna terapia patogenetyczna. Stosuje się również foliany, suplementy żelaza i transfuzje krwi.

Ogólna charakterystyka choroby

Napadowa nocna hemoglobinuria jest ciężkim, przewlekłym zaburzeniem krwi, u którego podstaw leży hemoliza naczyniowa. Wiąże się również z wysoką śmiertelnością. Choroba powoduje zmiany w strukturach czerwonych krwinek, płytek krwi i neutrofili. Choroba Marchiafava-Micheli została po raz pierwszy szczegółowo opisana w 1928 roku przez włoskiego patologa E. Został opracowany przez Marchiafava i jego ucznia Micheli. Częstość występowania na świecie (na 100 000) wynosi 15,9 przypadków. W większości przypadków wiek wystąpienia choroby wynosi średnio 30 lat. Częściej dotyka kobiet niż mężczyzn. Patologia często łączona jest z anemią aplastyczną i zespołem mielodysplastycznym.

Przyczyny

Podstawowy Przyczyna wystąpienia napadowa nocna hemoglobinuria (kod ICD-10 D59.5) mutacje somatyczne w komórkach macierzystych zlokalizowanych w szpiku kostnym mogą powodować hemolizę, nieprawidłowe działanie układu dopełniacza, zakrzepicę tętniczą i żylną oraz niewydolność szpiku kostnego. Mutacja jest zwykle zlokalizowana w genie fosfatydyloinozytolglikanu klasy A (PIG-A) związanym z układem X. Pomimo swojego pochodzenia, choroba nie jest dziedziczna, lecz nabyta w trakcie życia.

W obecności patologicznego klonu komórek we krwi obwodowej wiele czynników fizjologicznych może aktywować układ dopełniacza, prowokując zaostrzenie lub początkowe objawy kliniczne choroby Marchiafava-Micheli. Do takich czynników należą zabiegi chirurgiczne, różnorodne choroby zakaźne, a nawet intensywny wysiłek fizyczny czy sytuacje stresowe. Główną przyczyną pogorszenia napadowej nocnej hemoglobinurii u kobiet jest ciąża. Zastanówmy się teraz nad patogenezą tej patologii.

Patogeneza napadowej nocnej hemoglobinurii

Układ dopełniacza jest najważniejszą strukturą układu odpornościowego człowieka. Podczas jego aktywacji organizm wytwarza specjalne białka (składniki dopełniacza), które niszczą obce mikroorganizmy (wirusy, bakterie, grzyby). Aby zapobiec atakowi tych białek na własne krwinki, na ich błonach powstają specjalne elementy ochronne - inhibitory dopełniacza. Niedobór kotwicy glikozylofosfatydyloinozytolu rozwija się w wyniku mutacji w napadowej hemoglobinurii, co przyczynia się do Zmiany w strukturach płytek krwi: zmniejszona ekspresja białek na powierzchni komórek. Obserwuje się nadmierną aktywację niektórych elementów układu dopełniacza. C5b tworzy kompleks atakujący błonę, który powoduje hemolizę erytrocytów w obrębie naczyń krwionośnych. Duża objętość hemoglobiny zostaje uwolniona do krwiobiegu naczyniowego, następnie przechodzi do moczu, co nadaje mu ciemne, a w niektórych przypadkach nawet czarne, zabarwienie.

Dodatkowo niszczone są neutrofile (granulocytarne białe krwinki). C5a stymuluje aktywację i agregację płytek krwi, co skutkuje zakrzepicą tętniczą i żylną w całym organizmie. W badaniu patologicznym często stwierdza się hemosydozę nerkową, dystrofię i martwicę kanalików nerkowych, złogi hematyny kwasu solnego. Struktury szpiku kostnego wykazują cechy aplazji - zmniejszona liczba zarodków krwiotwórczych.

Klasyfikacja

Głównymi kryteriami leżącymi u podstaw klasyfikacji choroby Marchiafava-Mickela jest wykrycie nieprawidłowych klonów we krwi, brak lub obecność hemolizy, a także współistniejące procesy patologiczne, którym towarzyszy niewydolność szpiku kostnego - zespół mielodysplastyczny, niedokrwistość aplastyczna, mielofibroza. Medycyna rozróżnia trzy rodzaje tej choroby:

1. Forma klasyczna. Występują laboratoryjne i kliniczne objawy hemolizy bez niewydolności rdzenia.
2. Postać subkliniczna. Rozpoznawany u pacjentów z krwią zawierającą komórki o fenotypie APH, ale bez objawów hemolizy.
3. Zespół Marchiafava-Mickela w zaburzeniach krwi. Rozpoznana, gdy u osoby występują objawy hemolizy, identyfikując we krwi klon komórek o fenotypie APH.

Symptomatologia

W większości przypadków patologia rozwija się stopniowo. Główne objawy choroby Markiafava-Mickela są bezpośrednio związane z hemolizą. Początkowo pacjent będzie miał znaczne ogólne osłabienie, zawroty głowy, złe samopoczucie. Skóra, twardówki i błony śluzowe jama ustna czasami Komórki mają żółty kolor. Wielu pacjentów doświadcza trudności w oddychaniu i połykaniu. Około jednej czwartej pacjentów zauważa, że ich mocz staje się nadmiernie ciemny lub nawet czarny (najczęściej rano lub w nocy). Mężczyźni mogą mieć zaburzenia erekcji.

Zakrzepica

Zespół bólowy w napadowej nocnej hemoglobinurii jest spowodowany zakrzepicą. Zakrzepy mogą powstać w każdym miejscu, jednak najczęściej spotykany Są one zlokalizowane w okolicy lędźwiowej i na brzuchu. Zakrzepica krezki może powodować ból brzucha, zakrzepica nerek może powodować ból dolnej części pleców. Zakrzepica żył wątrobowych (zespół Budda-Chiariego) przyczyny ból prawego podżebrza, Rozwój żółtaczki, zwiększenie rozmiarów brzucha z powodu hepatomegalii i gromadzenie się płynu w otrzewnej. Niewydolność szpiku kostnego prowadzi do zespołu krwotocznego - krwawienie z dziąseł, krwawienie z nosa, wysypka wybroczynowa.

Diagnostyka choroby Markiafau-Miquelius

Pacjenci z tą patologią są monitorowani przez hematologa. Podczas badania oceniają kolor skóry i błon śluzowych. Wykonuje również palpację brzucha i określa czynniki prowadzące do wystąpienia objawów (zimno, hipotermia, stres).

Program badań diagnostycznych obejmuje:

1. Badania biochemiczne krwi, które wykazują oznaki hemolizy - podwyższone stężenie dehydrogenazy mleczanowej i bilirubiny pośredniej, niskie stężenie haptoglobiny, ferrytyny i żelaza w surowicy krwi. Często przekraczane są wartości referencyjne dla mocznika, transaminaz wątrobowych i kreatyniny.
2. Ogólne badania krwi i moczu, w których zmniejsza się liczba czerwonych krwinek i hemoglobina, a zwiększa się liczba retikulocytów. W niektórych przypadkach stwierdza się zmniejszenie liczby granulocytarnych białych krwinek i trombocytów. В Analiza moczu Obserwuje się wysokie ilości hemosyderyny, żelaza i wolnej hemoglobiny.
3. Badaniem weryfikującym, które jest najdokładniejszą metodą potwierdzającą obecność procesu patologicznego, jest cytometria przepływowa. Przeciwciała monoklonalne mogą wykryć zmniejszenie lub brak ekspresji białka ochronnego na błonach erytrocytów, granulocytów i monocytów.
4. badania diagnostyczne stosowane w przypadku podejrzenia zakrzepicy tętniczej lub żylnej. Badania te obejmują echokardiografię, elektrokardiografię, tomografię komputerową mózg, Badania jamy brzusznej i klatki piersiowej, czasami z kontrastem.

Leczenie

Pacjenci z chorobą Markiafava-Mickela przyjmowani są na oddział hematologii lub na oddział intensywnej terapii i reanimacji w przypadku ciężkiej anemii. Lekarze powinni jak najszybciej rozpocząć leczenie celowane (specyficzne), aby uniknąć śmierci. Pacjenci subkliniczni bez objawów hemolizy nie wymagają leczenia - w tym przypadku należy skonsultować się z hematologiem i regularnie monitorować następujące badania laboratoryjne. Wytyczne kliniczne dla Napadowa nocna hemoglobinuria musi być leczona ściśle według.

Terapia zachowawcza

Jak dotąd nie ma skutecznych metod zachowawczych, które całkowicie eliminują objawy choroby. Podejmowane są działania terapeutyczne mające na celu utrzymanie prawidłowego stanu pacjenta, zmniejszenie nasilenia hemolizy i prawdopodobieństwa wystąpienia powikłań (niewydolność nerek, zakrzepica). Leczenie zachowawcze napadowej nocnej hemoglobinurii (PNH) obejmuje

1. Terapia celowa. Główny lek o wysokiej skuteczności, działający na główną patogenezę choroby - ekulizumab. Jest to przeciwciało monoklonalne, które wiąże się ze składnikiem dopełniacza C5 i blokuje jego rozszczepienie na C5a i C5b. Hamuje to powstawanie cytokin prozapalnych i kompleksu ataku błonowego, który powoduje hemolizę, agregację płytek krwi i niszczenie neutrofilów.
2. Leczenie objawowe. Kwas foliowy i witamina B są podawane w celu wzmocnienia odporności czerwonych krwinek₁₂, W przypadku niedoboru żelaza podaje się doustne leki z żelazem i witaminą C. antykoagulanty są przepisywane w celu leczenia i zapobiegania zakrzepicy.
3. Leczenie immunosupresyjne w chorobie Markiafava-Mickela. Cytostatyki (cyklosporyna, cyklofosfamid) są stosowane w celu przywrócenia i stabilizacji hematopoezy. Wykazano, że globulina antytymocytowa jest skuteczna u niewielkiej liczby pacjentów.
4. Inne sposoby leczenia hemolizy. W celu zahamowania hemolizy stosuje się również glikokortykosteroidy, androgeny, ale skuteczność tych leków jest bardzo mała. Transfuzje krwi pełnej mogą być stosowane jako główne leczenie.

Leczenie chirurgiczne

Jedynym sposobem na osiągnięcie wyleczenia z choroby Marchiafava-Mikeli jest allotransplantacja komórek macierzystych, którą wykonuje się poprzez typowanie HLA, w celu Należy wybrać odpowiednią terapię darczyńca. К Od jakiegoś czasu mam tego typu operacje Nerka jest rzadko stosowana, ponieważ wiąże się z dużą liczbą powikłań zagrażających życiu (choroba wenookluzyjna wątroby, reakcja przeszczep przeciwko gospodarzowi). Interwencja chirurgiczna jest zalecana w przypadku braku odpowiedzi na tradycyjne metody leczenia.

Powikłania

Choroba charakteryzuje się dużą ilością niebezpiecznych powikłań. Najczęstsze są zakrzepy, z których około 60% kończy się śmiercią z powodu udaru mózgu, zawału serca, zatorowości płucnej. Toksyczne działanie hemoglobiny na kanaliki nerkowe powoduje około 65% pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, które stają się przyczyną 8-18% zgonów. Zakrzepica małych naczyń w płucach powoduje nadciśnienie płucne u około 50% pacjentów. Rzadko niewydolność szpiku kostnego prowadzi do śmierci z powodu zakażeń i masywnych krwotoków.